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远藤章（AkiraEndo）

导读

冠心病是全球逝世率最高的疾病之一。国际卫生组织估量，2019年全球有1790万人死于心血管疾病，占全球逝世人数的32%。在这些逝世中，85%是因为心脏病发生和中风。他汀类药物医治，则可将血浆低密度脂蛋白水平下降25-35％，并将心脏病发生的频率下降25-30％。能够说，他汀类药物的上市，创始了心血管疾病防备与医治的新纪元。

日本科学家远藤章，就是国际上第一个他汀类药物——美伐他汀的发现者，被称为“他汀之父”。尽管美伐他汀从没有真实上市，可是远藤章关于降胆固醇药物创始性的发现，影响到了其他多个他汀类药物的发现与上市，解救和延长了全球数百万人的生命。

《知识分子》特别推出\u2002“诺奖值得”系列专栏，向读者介绍那些重要的科学发现及其背面的故事。

撰文|瑾岩

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远藤章（AkiraEndo），1933年11月14日出生于日本北部秋田县邻近的一个农场，并在那里与大家庭成员一同日子了十七年，包含他的祖爸爸妈妈，爸爸妈妈，三个兄弟和两个姐妹。他的祖父非常热衷于研讨医学和科学，会教远藤章怎么区分农场里成长的真菌，算是远藤章从小的家庭教师。远藤章对那些毒死了苍蝇，却毒不了人的蘑菇很入神，惊叹于天然物质居然会发生如此奇妙的作用。8岁时，他便愿望着成为像野口英世（HideyoNoguchi）相同的科学家，后者是日本国宝级的科学家，在1900年前往美国学习梅毒和黄热病。

远藤章非常拿手有机化学。1953年他进入东北大学农学院学习，除了学习有机化学，远藤章还要点学习了生物化学和使用微生物学。其时，日本许多制药公司和大学都在活跃研讨和开发有用的抗生素。远藤章回想这段阅历时如是说，“作为一名学生，我对抗生素挽救了许多感染病患者的生命形象深入”。

1957年大学毕业后，远藤章参加了坐落东京的制药公司——三共制药公司（Sankyo，即今日的第一三共株式会社），在一个使用微生物学小组开发一种新的果胶酶，以水解污染葡萄酒和苹果酒的果胶。

1958年，在挑选了250种真菌之后，远藤章发现了一种能出产果胶酶的葡萄寄生真菌。一年后，这种新酶被商业化，并且在市场上炙手可热。随后远藤章对这种真菌进行了纯化，并阐明晰其性质。依据这些研讨，远藤章1966年取得了东北大学的博士学位。

图1青年远藤章，图源scienceheroes

在这个时期，远藤章对胆固醇的生物组成发生了浓厚兴趣。

1965年末，远藤章给康拉德·布洛赫（KonradBloch）写了一封信，标明期望在他的带领下学习。其时，布洛赫刚刚因胆固醇及脂肪酸生物组成的研讨，而取得1964年的诺贝尔奖。

不幸的是，远藤章请求的1966年秋季课程，名额现已满了。终究他来到纽约的阿尔伯特·爱因斯坦医学院分子生物学系学习，在闻名生物化学家伯纳德·霍雷克（BernardHorecker）的指导下，研讨一种与细菌细胞壁脂多糖生物组成有关的酶。

经过两年的尽力，远藤章成功纯化出了这种不稳定的酶，并证明晰酶-磷脂复合物的形成对其作用至关重要。

在美国，仔细的远藤章注意到，他身边的晚年人和超重的人非常多。更令远藤章惊奇的是，与日自己比较，美国人有着适当丰厚的饮食习惯。他回想说：“人们在吃牛排之前就把脂肪除掉，在我看来真的很古怪。这是一种文明冲击，在日本这是不行幻想的。”

此外，在远藤章寓居的社区中，有许多晚年夫妇单独日子。他常常看到救护车来，将心脏病发生的白叟送往医院。而其时，冠心病是美国的首要死因，其时美国患有高胆固醇血症（冠心病的前兆）的人数，已超越1000万人。

人体内的胆固醇来历首要有两种，能够由身体组成，也能够从食物中吸收获取。十九世纪六十年代，研讨标明在人类中，肝脏中发生的胆固醇远远超越了饮食中吸收的胆固醇，而HMG-CoA还原酶是胆固醇组成进程中的要害酶，被证明是操控胆固醇组成速度的酶。依据这些实际，远藤章估测胆固醇组成按捺剂，特别是HMG-CoA还原酶按捺剂，将是下降胆固醇的有用试剂。

其时的状况是，市面上降脂药品种许多，如氯贝特、烟酸和胆胺，但没有一种被以为是安全有用的。并且，没有开宣布HMG-CoA还原酶按捺剂。这段在纽约的日子阅历，让具有超高科学敏锐性的远藤章认识到了开发降胆固醇药物的重要性。1968年8月，在美国顺畅完成学习的远藤章，回来东京持续霸占这个难题。

回国后，三共研讨试验室给了远藤章很大的自在，使得他有时机从事自己挑选的项目。

远藤章斗胆地提出了一个主意：在真菌中寻觅能阻挠HMG-CoA还原酶的物质。他非常了解青霉素和链霉素的故事，在大学期间，他就熟读了弗莱明（青霉素的发现者，获1945年的诺贝尔奖）列传的日语译著。远藤章知道细菌与人类相同，也需求胆固醇，才能使细胞壁坚持在一同。因而，他以为某种真菌可能会进化出某种物质，作为对需求固醇成长的微生物的防御机制。

现在，只需求找到适宜的真菌即可。远藤章压服了三共，让刚参加该公司的化学家黑田和两名试验室助理协助他。

1971年4月，他们开端了作业。受弗莱明在霉菌方面成功的启示，远藤章团队开端使用许多的真菌培养液挑选适宜的化合物，这其间还涉及到杂乱的检测技能。“就像买彩票相同，这是一个赌注”，远藤章在自述中回想道。

此刻，远藤章和他的团队体现出了惊人的意志。两年多来，他们在东京南部一个火车厂邻近的试验室里，废寝忘食地作业。回想起那段韶光，远藤章说，“咱们每天都要做艰苦的作业，直到疲惫不堪。”

挑选了上千支真菌后，远藤章团队没有得到任何满足的发现，可是他们仍然没有抛弃。

也许是上天眷顾，一年后，挑选到第3800株真菌后，他们发现霉菌的培养液显示出强壮的按捺活性。活性成分被证明是已知的物质——橘霉素，能够激烈按捺HMG-CoA还原酶，并且下降了大鼠的血清胆固醇水平。可是，因为其对肾脏的毒性，该研讨被暂停。尽管如此，这种开始挑选的经历给了他们极大的期望和勇气，坚决了他们未来能够发现更好的活性物质的决心。

转瞬到了1972年仲夏，远藤章团队现已检测了多达6000株真菌培养液，总算找到了第二个具有活性的真菌培养液：从京都一家杂粮店搜集的大米样品中别离出来了一支真菌——PenicilliumcitrinumPen-51，这是一种蓝绿霉菌，会污染橘子，甜瓜等生果。因为活性化合物出产率非常低，远藤章又用了一年时刻才从培养液中别离出活性成分。

终究，在1973年7月，远藤章别离出了按捺性化合物——ML-236B，也叫做美伐他汀（Mevastatin）。所以第一个他汀就这样诞生了。

拿到美伐他汀的远藤章，很快认识到，美伐他汀和甲羟戊酸（HMG-CoA还原酶反响产品）的结构类似，这提示美伐他汀可能是HMG-CoA还原酶的竞争性按捺剂，这完全契合远藤章开始的方针。远藤章难掩振作之情，在后来的自述中，他称“美伐他汀是大天然的礼物”。

图2PenicilliumcitrinumPen-51，发生美伐他汀的真菌|图源[1]

取得了美伐他汀的远藤章，天然期望快速推动药物研制进程。很快，体外试验就传出了好消息，在许多哺乳动物细胞中，美伐他汀能够激烈按捺乙酰辅酶A组成甾醇，并且在宗族性高胆固醇血症患者的细胞上也能正常发挥作用。全部都很契合预期，可是远藤章很快就遇到了艰巨的应战。

1974年，远藤章在大鼠上做试验，美伐他汀却没有任何作用。这样的成果让远藤章非常懊丧。在大鼠，狗和山公上不起作用，更别提去压服生物学家评价美伐他汀的作用。这也就意味着两年的艰苦作业和6,000屡次测验都白白打了水漂。

走运的是，尽管三共对开发下降胆固醇的药物不感兴趣，但仍答应该项目持续进行。在接下来的两年中，远藤章静心研讨，阐明晰美伐他汀的作用机理，及其在大鼠中无效的原因。

1976年早春，万物复苏，也许是大天然故意的组织，要送给远藤章别的一份惊喜。

三共的病理学家北野纪敏（NoritoshiKitano）因为在做研讨，一向在养下蛋的母鸡。一向遭到小鼠试验成果困扰的远藤章，有一天晚上碰巧在试验室邻近遇到北野纪敏。两人沟通一番后，北野纪敏了解了远藤章的窘境，此刻他手里正好有一批要被处死的母鸡，他赞同提供给远藤章一些母鸡做美伐他汀的试验。出其不意的是，承受美伐他汀两周后的母鸡血浆胆固醇下降了34％，试验取得了巨大的成功。

不久之后，他们又在狗和山公体内证明了美伐他汀下降胆固醇的作用，这些成果证明晰美伐他汀在动物上的降脂作用。美伐他汀在动物上的使用作用，就这样被处理了。

这儿还有一段非常风趣的插曲，大约在同一时期，来自英国的研讨人员也从另一种蓝绿色霉菌中发现了美伐他汀能够作为一种抗菌剂。可是，因为无法下降大鼠和小鼠的血胆固醇，他们没能将HMG-CoA还原酶按捺剂开发成降胆固醇剂。过后看，将试验动物从大鼠换成母鸡，刚好呈现阳性成果，并不是谁都具有这般偶然和命运。

可即就是走运女神眷顾，远藤章接下来的作业进行的也并不顺畅，他很快又遇到了第二个巨大应战。在承受美伐他汀的大鼠肝细胞中，接连五周检测到微晶结构。许多毒理学家质疑这些结构是有毒物质。这迫使远藤章又花了九个月的时刻，才将这些微晶结构鉴定为无毒胆固醇。

可是科学上的成功之后，远藤章和搭档之间却发生了不合。因为没有先例，三共的搭档们对他的发现并不热心。远藤章过后回想说，“他们更喜爱对其时已有的胆固醇药物进行改善”。在只要试验室老板的支持下，远藤章在大阪大学进行了一次隐秘试验。

大阪大学隶属医院一位名叫山本亨的医师，正在医治遗传缺点的高胆固醇血症的患者。一天晚上，远藤章在家打电话给山本亨，约好了进行人体试验时刻，因而他的搭档们并不了解这项试验。远藤章亲身预备了药物样品，并将其带到大阪。在今日，这样的试验一般需求取得审查委员会和日本药品和医疗器械局（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency，PMDA）的答应，但这些进程在其时并不是必要的。

这位初次承受他汀类药物医治的患者，是一名18岁的女人，也是初次呈现他汀类药物偶发的副作用——肌肉痛苦的病例。其时，山本亨给这位患者使用了很大剂量的美伐他汀，她变得非常衰弱，无法走路。远藤章的老板践行他当即中止试验。

可是，山本亨坚持要持续下去。他在第一个患者身上停药后，这位18岁的患者居然奇迹般地恢复了。他也在其他患者身上尝试了小剂量的美伐他汀，依据他后来宣布的一篇论文，它成功地使9位患者的胆固醇下降了27％。据山本亨泄漏，第一位患者后来承受了其他药物的医治，现在具有美好的家庭，生了一个女儿，仍住在日本南部。

图31978年初次承受美伐他汀医治的患者，七年后和她的女儿|图源[1]

当远藤章把人体上的试验成果拿给三共看后，三共总算赞同进行正式的美伐他汀临床测验。这一段悄悄进行的人体试验，旁边面也反映了三共对远藤章的科研成果不行注重。

也许是带着这种绝望，在完成了这一系列的作业后，远藤章以为在三共现已尽己所能，遂决议从三共辞去职务，去东京农工大学任教。与三共的分手并不愉快，远藤章曾诉苦说，“公司阻挠他试验室里的科学家们协助他往车上搬文件”。

实际上，首先将他汀类药物的开发推向市场的，是美国默克公司。日本三共却与真实意义上第一个他汀类药物的研制坐失良机。

其时，三共并不是仅有一家从事他汀类药物研讨的公司，并且在无意中协助了竞争对手默克公司。

1976年夏天，三共授权默克公司，有权拜访远藤章研讨的他汀药物的数据和办法。这其实在业界并不罕见，一些公司常常将此类信息发布给潜在的事务合作伙伴。但偶然的是，他们之间的协议存在一个巨大缝隙：假如默克公司在另一种真菌副产品中，发现了相同的抗胆固醇特性，默克公司就不亏欠三共任何东西。

果然在1978年，默克公司在另一种真菌中发现了一种与美伐他汀简直相同的物质，被称为洛伐他汀。与此同时，刚到东京农业大学任职的头几个月，远藤章也独立发现了这种物质。可是默克公司在美国具有专利，并于1987年取得美国FDA的同意，洛伐他汀成为首个产品化的他汀类药物（产品名为美降之）。

在洛伐他汀之后，他汀类药物被不断晋级改善。大名鼎鼎的“舒降之”面世（即辛伐他汀，仅比洛伐他汀多了一个甲基）。后来，三共抛弃了美伐他汀，又开发了具有额定羟基的普伐他汀，并于1989年投放市场。随后又有五种其他组成他汀类药物（氟伐他汀，西立伐他汀，阿托伐他汀，罗伐他汀和匹伐他汀）被相继开发。因为有肌病副作用的报导，西立伐他汀终究被停用。

到二十世纪九十年代中期，他汀类药物成为医学界的热度论题。十屡次大规模临床试验标明，他汀类药物有用下降了低密度脂蛋白-胆固醇、冠状动脉疾病的发生率以及整体逝世率。此外，他汀类药物还被证明能够下降25-30％的中风发生率。每种他汀类药物，每年都会带来数十亿美元的出售额。现在，辉瑞公司的立普妥也是一种他汀类药物，但化学结构不同于远藤章开始的发现，每年的出售额为135亿美元，现已成为药物出售史上的“重磅炸弹”。

据统计，他汀类药物是现在国际上仅次于癌症药物的第二大处方药，在2007年的总产值为337亿美元。

曩昔，心脏病被以为是变老的必然成果，可是因为他汀类药物的医治，现在能够推迟或防备心脏病。远藤章的作业解救了许多人的生命，这对医学前进和人类健康都发生了巨大的影响。尽管在三共公司的网站上，有关美伐他汀的发现前史，找不到关于远藤章奉献的只言片语。但该公司的一位发言人说，“远藤章是发现第一个他汀类药物的核心人物”。

迈克尔·布朗和约瑟夫·戈德茨坦因其在胆固醇方面的研讨取得了1985年的诺贝尔奖。2004年，他们写道：“数百万人，经过他汀类药物医治延长了生命，都应归功于远藤章”。

图4晚年远藤章|图源princemahidolaward

因为这些成果，远藤章曾取得日本首个华伦·阿波特奖，拉斯克临床医学研讨奖，也是首位名列全美发明家殿堂的日自己，并于2017年荣获盖尔德纳国际奖。

远藤章对自己的科学研讨成果，在实际国际中发生了影响感到振作，“自少年年代起，我就一向想做一个为社会谋福利的人，这是我的愿望，最终经过发现他汀类药物完成了这一愿望。但我作为科学家的成功，远远超出了我刚开端作业时的预期。”

现在，据估量每天有4000万的患者，服用他汀类药物以防备冠心病和中风。他汀类药物的发现及推行，是一段极端艰苦的进程。在这个杂乱的战争中，远藤章功勋卓著。他具有了成功科学家应有的全部素质：强壮的专业布景，敏锐的科学嗅觉，斗胆假定、当心求证的科学精力，坚韧执着，打败困难的科学质量，当然还需求一点命运。无可争辩的实际是，天赋与汗水成果了这位巨大的科学家。他的才智和坚持，现已永久铭刻在人类前进的前史上，任何时候都熠熠生辉。

参考文献：

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