「金陵药业」百济神州布局mRNA赛道，押宝深信生物的LNP递送技术价值几何？

日前，百济神州宣告与坚信生物达到全球战略协作。依据协议条款，坚信生物将从百济神州取得一笔首付款，并将根据mRNA-LNP协作研讨项目取得的研制开展、注册开展和商业化里程碑有权取得额定付款和分级特许权运用费。百济神州将具有两边一起研制的mRNA-LNP产品的全球独家开发和商业化权力。

对此，有业界人士指出，这次协作是国内mRNA行业界的一件大事，从某种程度上证明了坚信生物mRNA技能尤其是投递技能渠道的潜力和价值，一起也标明业界很看好mRNA技能在更多范畴的医治价值。

博泌生物和科镁信的联合创始人、新加坡国立大学医学院助理教授史家海向21世纪经济报导记者指出，mRNA药物是长链核酸药物，能直接表达到蛋白。mRNA药物开发技能归于颠覆性立异，其根本能够代替一切的蛋白质药物，这也是现在该范畴出资炽热的原因。

史家海指出，脂质纳米颗粒(LNP)归于第二代投递体系，是现在干流的载体投递办法，常运用于疫苗、基因修正范畴，其间首要原因是这两个范畴需求的表达量都较低。

现在第三代投递体系正迅速开展。史家海标明，第三代细胞外囊泡投递体系有较多优势，例如安全性较好，外囊泡品种之一的红细胞外囊泡对投递核酸长度没有约束；此外，与第二代LNP投递体系比较，其不只能够投递到除肝脏以外的其他安排，还没有内体圈套，表达量较高。

LNP投递体系有何短板？

实际上，药物研制阅历了从小分子药物，大分子药物例如蛋白、细胞因子、抗体药物等，到核酸类药物，到今日已步入基因疗法年代。小分子和短肽、抗体类药物效果的靶点是蛋白质，调理蛋白的功用；核酸类药物效果的靶点是mRNA，调理蛋白的表达；基因疗法药物效果的靶点是DNA，能够改动蛋白的表达，还能可遗传地修正蛋白的编码序列。

在人体疾病相关的致病蛋白中，超越80%的蛋白质不能被现在惯例的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，归于不行成药蛋白质靶点。别的，现有成药靶点大多归于蛋白质型，受本身结构约束难以成药。

核酸药物有望打破现有靶点的成药局限性。据了解，mRNA是蛋白质的前体，能表达翻译蛋白，假如以mRNA为靶点，不只能够大幅扩展人类基因组中用于医治疾病的靶点份额，还不会受本身空间结构约束。一方面，能够针对细胞内的mRNA，经过基因缄默沉静按捺靶蛋白的表达然后完成医治疾病的意图；另一方面，也可根据mRNA开发新一代疫苗及蛋白代替疗法。

史家海向21世纪经济报导记者指出，mRNA药物是长链核酸药物，能直接表达到蛋白。mRNA药物开发技能归于颠覆性立异，其根本能够代替一切的蛋白质药物，这也是现在该范畴出资炽热的原因。

值得注意的是，现在核酸药物的首要壁垒包括序列规划、结构润饰、投递体系。其间，基因工程技能的打破让核酸药物规划、结构润饰不再成为首要问题；但在投递体系方面，因mRNA分子本身带着负电荷难以穿过细胞膜，相关核酸药物无法进入细胞发挥效果，且极易被核酸酶降解，所以需求特别的润饰或包裹投递体系才干完成mRNA药物的胞内表达，一直以来，投递技能都是核酸药物研制的要害痛点。

坚信生物创始人、首席执行官李林鲜博士也曾介绍，核酸药物的开发首要面临核酸分子在体内不安稳性、投递体系潜在的副效果、核酸药物投递体系开发难度大等多方面的问题。尤其是mRNA分子量较大而带负电荷较多，本身无法进入细胞发挥效果，药物开发时一般需求由带正电脂质进行包裹。别的，相关脂质需求可离子化，即在不同酸碱条件下完成对mRNA的包裹和解离，才干安稳有用的靶向投递及开释。

值得注意的是，脂质纳米颗粒(LNP)是现在干流的载体投递办法，常运用于制备疫苗。现在三大mRNA疫苗巨子企业Moderna、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均选用了LNP投递技能。

详细来看，LNP可将mRNA包裹在结构内部空腔中，进步mRNA安稳性；入胞前，阳离子脂质可完成与带负电荷的mRNA分子静电络合，构成复合体，进步mRNA分子的安稳性；LNP抵达细胞膜时，阳离子磷脂与带负电荷的细胞膜触发膜交融，细胞膜去安稳化，促进mRNA分子的投递。内化进入细胞后，跟着含有多种水解酶的溶酶体分化外源和外源大分子，pH值下降构成偏酸环境，使可离子化的脂质质子化，LNP的双层结构遭受损坏，开释mRNA，依照“中心法则”与担任出产蛋白的核糖体结合，翻译成病毒蛋白，即抗体，中和病毒。作为运送载体，LNP是mRNA技能成功的要害要素之一。

LNP投递体系有何长处？史家海向21世纪经济报导记者指出，相对来说，纳米脂质体(LNP)投递体系安全性较好，免疫原性不高；此外，其对投递长度没有约束，虽然有必定的内体圈套问题，即表达量较低，但如用于制备疫苗，其表达量能够满意需求，且可工业化出产，出产本钱较低。

“虽然美国也有研讨者指出，揭露数据证明LNP能够投递到非肝安排中，且有较高的表达量，但山公试验数据不是非常好。”

mRNA作为渠道技能能够广泛运用在疾病防备、代替疗法乃至肿瘤医治方面，只需LNP的靶向性满足好，那么LNP/mRNA的运用场景将远景宽广。现在除了熟知的疫苗外，经过蛋白替换、基因修正手法，LNP已经在代谢疾病、遗传疾病、癌症等医治中有所运用。

值得注意的是，现在LNP技能仍有许多应战需求战胜，例如靶向性待进步，表达量较低一级问题。

“第三代投递体系”有何优势？

因为mRNA技能壁垒较高，国际上仅三大巨子CureVac、BioNTech、Moderna走在前列，国内布局的药企大多处于前期阶段。据NextPharma数据库，国内布局mRNA技能的公司有复星医药、艾博生物、沃森生物、丽凡达生物、斯微生物、本导基因、坚信生物、嘉晨西海、蓝鹊生物、美诺恒康、厚存纳米、冠昊生物等，其间仅少量公司具有投递技能的自主知识产权。

坚信生物创始人李林鲜曾师从mRNA范畴全球顶尖学者、Moderna技能创始人RobertLanger教授。坚信生物挑选自主建立LNP技能渠道，规划并构建成各类可离子化类磷脂。在面临不同运用场景时，剖析优化组成的LNP结构和活性数据，以高通量挑选模仿复原核酸药物的投递及医治效果，挑选出能够满意特定需求的best-in-class的LNP结构。据悉，坚信生物已构建了包括近5000个LNP的资源库，用于挑选适用于不同医治场景的LNP载体。

现在，该公司建立了两大技能渠道，分别为mRNA技能渠道和LNP技能渠道。其mRNA技能渠道首要是经过合理规划和优化序列，寻觅可与核糖体结合的最佳序列，以更高效和更耐久地翻译出蛋白质；LNP技能渠道也称之为多样性脂质体库，选用多种化学办法构建DOLL中心结构，坚持分子多样性。据了解，这种办法比组合库更能发现新式功用脂质。

自2019年11月建立以来，该公司已累计融资超10亿人民币，出资方阵型汇集了CPE源峰、智飞生物、鼎晖出资、HHF华翊出资、方圆本钱、易方达、君联本钱、南京动平衡本钱、中科创星、前海母基金以及蓝海本钱。

李林鲜承受采访时曾标明，mRNA公司药物管线铺陈、开展节奏的“钥匙”，把握在投递体系手里，其决议着公司能否走得久远。

艾博生物是国内抢先的mRNA药物研制公司，也是业界少量具有自主知识产权脂质纳米粒投递技能的公司。

2022年2月24日，北京微生物与盛行病学研讨所秦成峰研讨员与艾博生物协作，在CellResearch期刊宣布论文提出一种快速且具有本钱效益的脂质纳米颗粒封装的mRNA渠道，用于体内投递新冠中和抗体。研讨标明，这种运用LNP投递的表达单抗的mRNA，能够在体内发生满足的抗体并提供有用的长时间防护效果，突出了这种根据抗体的防备和医治新冠的通用渠道的潜力。

mRNA-LNP疫苗在应对新冠大盛行的过程中取得了史无前例的成功。辉瑞/BioNTech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗已广泛投入运用，其他多款mRNA候选疫苗也正在临床试验中。

瑞吉生物也是国内少量具有mRNA组成技能和mRNA药物投递体系相关自主知识产权的新药研制公司，研讨规划掩盖癌症、流行症和稀有病药物等医治范畴。瑞吉生物把握了载体投递和非载体投递两大技能渠道，是全球少量具有多种配体介导的mRNA投递渠道和相关自主知识产权的企业。公司还具有齐备的LNP投递渠道技能和工艺，并已将该技能运用于疫苗类产品的开发。在制剂开发方面，瑞吉生物把握的LNP投递技能对mRNA具有优秀的包载才能。公司可大规划制备出粒径均一性杰出、安稳性高的mRNA/LNP制剂剂型，契合疫苗的临床需求。一起，瑞吉生物还在不断研制新式LNP组分，不断完成该范畴的技能打破。

值得注意的是，史家海指出，纳米脂质体(LNP)归于第二代投递体系；第一代通常是病毒投递体系，免疫原性较高，且对核酸巨细有约束，制备较为困难；第三代为细胞外囊泡投递体系，以人体细胞开释出来的囊泡结构来投递药物，因而安全性较好，没有免疫原性。此外，外囊泡中的一种，即红细胞外囊泡对投递核酸长度没有约束。

与LNP投递体系比较，第三代细胞外囊泡投递体系有何不同？史家海标明，细胞外囊泡投递系有两大优势，一是能够投递到除肝脏以外的其他安排；二是没有内体圈套，表达量较高。但史家海也指出，现在该技能尚处于小鼠试验阶段。

作为红细胞外囊泡投递体系的首要研讨者，史家海2018年宣布研讨成果证明了红细胞外囊泡能用于投递长链核酸药物，并申请了专利，专利归于香港城市大学。2019年，史家海和EVXVentures一起建立了博泌生物，且取得了该专利授权。